Оставив преподавание, Уэйн стал свободным художником и начал иллюстрировать журналы и газеты. Луис рисовал загородные поместья, сельские пейзажи и животных, одно время даже подумывал зарабатывать на жизнь, создавая портреты собак.
Первые картины с изображением кошек, похожих на людей, Уэйн опубликовал в середине 1880-х. На них животные проводили балы, беседовали, играли, но пока еще не обладали человеческими чертами лица, не носили одежду и ходили на четырех лапах. Позднее коты на рисунках Луиса встали на задние лапки, научились улыбаться и в целом расширили спектр мимики, присущей людям, приоделись в модные наряды. Антропоморфные кошки Уэйна стали играть в карты, рыбачить, курить, посещать оперетту, музицировать.
Кроме того, художник часто ввязывался в финансовые авантюры, что привело к долгам. В 1907-м дело даже дошло до суда, после чего Уэйн сбежал в Америку, опасаясь скандала. Переехав в Нью-Йорк, Луис создал серию комиксов, которые привели в восторг американцев. Заработанные в Соединенных Штатах деньги художник инвестировал в разработку новой масляной лампы и прогорел, оставшись с еще большей дырой в кармане. Вернуться на родину ему пришлось через 3 года, когда умерла его мать.
Одно время Луис увлекался керамикой и создал серию фигурок кошек и собак в стиле кубизма. В годы Первой мировой войны и после нее Уэйн, содержавший сестер, почти не получал заказов и оказался на пороге нищеты.
Работал Уэйн продуктивно: иногда выходили 600 произведений в год, что сделало его одним из известнейших создателей сказочной живописи. Художник иллюстрировал детские книги, прессу и открытки, которые в наши дни пользуются спросом у коллекционеров. Несмотря на востребованность в работе, Луис не имел коммерческой жилки, зачастую не сохранял за собой авторских прав или вовсе не подписывал работы, чем пользовались издатели, буквально обчищая Уэйна.
Позднее из-за болезни Луис долго не мог рисовать, а когда лечение дало плоды, вернулся к кисти. Тема кошек осталась неизменной, но трансформировался стиль произведений: на картинах появлялось все больше абстрактных узоров. Так свет увидела серия с изображением фрактальных котов, которую позднее окончательно вытеснила фракталоподобная живопись. В последний год жизни Уэйн вернулся к сказочным полотнам и создал одну из своих самых известных работ — «Мальчишник».
«Я беру свой блокнот в ресторан или любое другое оживленное место и просто рисую людей в их обычных позах как кошек, наделяя их как можно более человечными чертами»